Metabole ziekten

Metabole ziekten, ook wel stofwisselingsziekten, worden gekenmerkt door aandoeningen van de stofwisseling, die betrokken is bij de opslag en het gebruik van opgeslagen energie (intermediaire metabolisme), die kunnen worden geërfd of verworven. Deze kunnen leiden tot stofwisselingsproblemen. De meeste mensen met erfelijke stofwisselingsstoornissen hebben een defect gen, dat resulteert in een enzymdeficiëntie. Behandelingen en prognoses lopen sterk uiteen.

Wat is metabolisme?
Metabolisme verwijst naar alle chemische reacties die in het lichaam plaatsvinden om energie om te zetten of te gebruiken. Enkele belangrijke voorbeelden van metabolisme zijn:

  • Koolhydraten, eiwitten en vetten in voedsel afbreken om energie vrij te maken;
  • Overtollige stikstof omzetten in afvalproducten die in de urine worden uitgescheiden;
  • Chemische stoffen afbreken of omzetten in andere stoffen en deze binnen cellen transporteren.

Metabolisme is een georganiseerde, maar chaotische chemische assemblagelijn. Grondstoffen, halffabrikaten en afvalstoffen worden continu gebruikt, geproduceerd, vervoerd en uitgescheiden. De ‘werkers’ aan de lopende band zijn enzymen en andere eiwitten die chemische reacties veroorzaken.

Hielprik
Binnen een week na de geboorte, meestal rond de vijf dagen oud, wordt bij de pasgeborene een hielprik gedaan. Uit de hiel worden enkele druppels bloed verzameld en op een kaart geplaatst om te onderzoeken of er 1 van de 9 zeldzame, maar ernstige gezondheidsproblemen heeft. De meeste baby’s hebben geen van deze aandoeningen, maar voor de weinigen die dat wel doen, zijn de voordelen van screening enorm. Vroegtijdige behandeling kan hun gezondheid verbeteren en ernstige invaliditeit of zelfs de dood voorkomen.

Metabole stoornissen
Metabole stoornissen leiden vaak tot secundaire ziekten, zoals osteopenie, een voorstadium van osteoporose, waarbij botverlies optreedt. Aangeboren metabole ziekten worden voornamelijk gekenmerkt door genetische enzymdefecten, die kunnen leiden tot orgaanfalen, afhankelijk van de functie van het reactieproduct. Verworven metabole ziekten van het intermediaire metabolisme worden vaak veroorzaakt door een tekort aan bepaalde substraten of door exogeen geïnduceerde enzymdeficiënties. Ongeveer 11.000 aangeboren metabole aandoeningen bij de mens zijn bekend en gekarakteriseerd, ongeveer 200 van deze aandoeningen zijn geassocieerd met toevallen en epilepsie (bijvoorbeeld fenylketonurie).

Oorzaken van erfelijke stofwisselingsstoornissen
Bij de meeste erfelijke stofwisselingsstoornissen wordt een enkel enzym helemaal niet door het lichaam geproduceerd of wordt het geproduceerd in een vorm die niet werkt. Het ontbrekende enzym is als een afwezige werknemer aan de lopende band. Afhankelijk van het werk van dat enzym, betekent de afwezigheid ervan, dat er giftige chemicaliën kunnen worden opgebouwd of dat er geen essentieel product wordt geproduceerd.
De code of blauwdruk om een ​​enzym te produceren, heeft meestal betrekking op een paar genen. De meeste mensen met erfelijke stofwisselingsstoornissen erven twee defecte exemplaren van het gen, één van elke ouder. Beide ouders zijn “dragers” van het slechte gen, wat betekent dat ze één defecte kopie en één normale kopie bij zich hebben.
Bij de ouders compenseert de normale genkopie de slechte kopie. Hun enzymspiegels zijn meestal voldoende, dus ze hebben mogelijk geen symptomen van een genetische metabole stoornis. Het kind dat twee defecte genkopieën erft, kan echter niet voldoende effectief enzym produceren en ontwikkelt de genetische metabole stoornis. Deze vorm van genetische overdracht wordt ‘autosomaal recessieve overerving’ genoemd.
De oorspronkelijke oorzaak van de meeste genetische stofwisselingsstoornissen is een genmutatie die vele, vele generaties geleden plaatsvond. De genmutatie wordt doorgegeven door de generaties heen, waardoor het behouden blijft. Iedere erfelijke stofwisselingsstoornis is vrij zeldzaam in de algemene populatie. Over het geheel genomen kunnen erfelijke stofwisselingsstoornissen bij ongeveer 1 op de 1.000 tot 2.500 pasgeborenen voorkomen. In bepaalde etnische bevolkingsgroepen, zoals Asjkenazische joden (joden van Midden- en Oost-Europese afkomst), is het percentage erfelijke stofwisselingsstoornissen hoger.

Soorten erfelijke stofwisselingsstoornissen
Er zijn honderden verschillende genetische metabole stoornissen en hun symptomen. De omvang en incidentie van metabole ziekten kunnen aanzienlijk verschillen en kunnen variëren van wijdverspreide ziekten, zoals van diabetes tot zeldzame aangeboren ziekten, die vaak een fatale afloop hebben. Door nieuwe benaderingen in onder meer genoomonderzoek, richten wetenschap en industrie zich in toenemende mate op metabole ziekten. Honderden erfelijke stofwisselingsstoornissen zijn geïdentificeerd en er worden nog steeds nieuwe ontdekt. Enkele van de meest voorkomende en belangrijke genetische metabole stoornissen zijn:

  • Lysosomale opslagstoornissen: Lysosomen zijn ruimtes in cellen die afvalproducten van de stofwisseling afbreken. Verschillende enzymdeficiënties in lysosomen kunnen leiden tot opeenhoping van giftige stoffen, waardoor stofwisselingsstoornissen ontstaan, waaronder:
    • Hurler-syndroom: abnormale botstructuur en ontwikkelingsachterstand;
    • Ziekte van Niemann-Pick: baby’s ontwikkelen leververgroting, problemen met voeden en zenuwbeschadiging:
    • Ziekte van Tay-Sachs: progressieve zwakte bij een kind en vordert tot ernstige zenuwbeschadiging. Het kind leeft gewoonlijk slechts tot 4 of 5 jaar;
    • Ziekte van Gaucher: botpijn, vergrote lever en laag aantal bloedplaatjes, vaak mild, bij kinderen of volwassenen;
    • Ziekte van Fabry: pijn in de ledematen bij kinderen, met nier- en hartaandoeningen en beroertes op volwassen leeftijd. Alleen mannen worden aangetast;
    • Ziekte van Krabbe: progressieve zenuwbeschadiging, ontwikkelingsachterstand bij jonge kinderen. Soms worden volwassenen getroffen.
  • Galactosemie: een verminderde afbraak van de suikergalactose leidt tot geelzucht, braken en vergroting van de lever na borstvoeding of borstvoeding door een pasgeborene.
  • Urineziekte Ahornsiroop (Maple Syrup Urine Disease – MSUD): een tekort aan een enzym genaamd BCKD veroorzaakt de opbouw van aminozuren in het lichaam. Zenuwbeschadiging ontstaat en de urine ruikt naar siroop.
  • Fenylketonurie (PKU): een tekort aan het enzym PAH resulteert in hoge concentraties fenylalanine in het bloed. Een verstandelijke beperking ontstaat als de aandoening niet wordt herkend.
  • Glycogeenstapelingsziekten: problemen met de opslag van suiker leiden tot lage bloedsuikerspiegels, spierpijn en zwakte.
  • Mitochondriale aandoeningen: problemen in de mitochondriën, de krachtpatsers van cellen, leiden tot spierschade.
  • Friedreich-ataxie: problemen met betrekking tot een eiwit dat frataxine wordt genoemd, veroorzaken zenuwbeschadiging en vaak hartproblemen. Onvermogen om te lopen wordt meestal veroorzaakt door jongvolwassenheid.
  • Peroxisomale aandoeningen: Net als bij lysosomen zijn peroxisomen kleine ruimtes gevuld met enzymen in cellen. Een slechte enzymfunctie in peroxisomen kan leiden tot opeenhoping van giftige metabolismeproducten. Peroxisomale aandoeningen zijn onder meer:
    • Zellweger-syndroom: abnormale gelaatstrekken, vergrote lever en zenuwbeschadiging bij zuigelingen;
    • Adrenoleukodystrofie: symptomen van zenuwbeschadiging kunnen zich ontwikkelen in de kindertijd of vroege volwassenheid, afhankelijk van de vorm.
  • Metaalmetabolisme-stoornissen: Niveaus van sporenmetalen in het bloed worden geregeld door speciale eiwitten. Erfelijke metabole stoornissen kunnen leiden tot eiwitstoringen en toxische ophoping van metaal in het lichaam:
    • Ziekte van Wilson: toxisch kopergehalte hoopt zich op in de lever, hersenen en andere organen;
    • Hemochromatose: de darmen absorberen overmatig ijzer, dat zich ophoopt in de lever, pancreas, gewrichten en hart, waardoor schade wordt veroorzaakt.
  • Organische acidemieën: methylmalonacidemie en propionzuuracidemie.
  • Ureumcyclusstoornissen: ornithinetranscarbamylase-deficiëntie en citrullinemieSymptomen van erfelijke stofwisselingsstoornissen.

Symptomen
De symptomen van genetische metabole stoornissen variëren sterk, afhankelijk van het aanwezige metabolismeprobleem. Enkele symptomen van erfelijke stofwisselingsstoornissen zijn:

  • Lethargie, ziekelijke slaapzucht
  • Weinig trek
  • Buikpijn
  • Braken
  • Gewichtsverlies
  • Geelzucht
  • Niet aankomen of groeien
  • Ontwikkelingsachterstand
  • Aanvallen
  • Coma
  • Abnormale geur van urine, adem, zweet of speeksel

De symptomen kunnen plotseling optreden of langzaam vorderen. Symptomen kunnen worden veroorzaakt door voedsel, medicijnen, uitdroging, ziekten of andere factoren. Onder meerdere omstandigheden verschijnen symptomen binnen enkele weken na de geboorte. Bij andere erfelijke stofwisselingsstoornissen kan het jaren duren, voordat de symptomen zich ontwikkelen.

Zeldzame versus wijdverspreide ziekten
Stofwisselingsziekten kunnen aanzienlijk variëren in hun incidentie. Er zijn zeer zeldzame ziekten, zoals de ziekte van Gaucher (incidentie: 1: 100.000), als zeer wijdverspreide ziekten zoals diabetes (7% van de bevolking), jicht, lactose-intolerantie voor volwassenen en vele andere intoleranties voor levensmiddelen. Van ongeveer 500 enzymatische defecten is bekend, dat ze het metabolisme van intracellulaire organellen (lysosomen, peroxisomen en Golgi-apparaten) en het energiemetabolisme beïnvloeden, evenals de synthese en afbraak van eiwitten en lipiden.
Sommige metabole ziekten worden gekenmerkt door het onvermogen van het lichaam om bepaalde opslag- en signaalstoffen af ​​te breken, wat op zijn beurt leidt tot metabole stoornissen.

“Dodelijk kwartet” als het eerste signaal
Metabole stoornissen, in het bijzonder het metabool syndroom, ook bekend als het ‘dodelijke kwartet’:

  1. obesitas,
  2. stoornissen van het vetmetabolisme,
  3. hoge bloeddruk
  4. insulineresistentie,

worden gekenmerkt door een breed scala aan metabole veranderingen, die kunnen worden gedetecteerd en behandeld, lang voor het begin van de werkelijke ziekte. Metaboolsyndroom is een combinatie van medische aandoeningen die het risico op diabetes en hart- en vaatziekten vergroten. Vroege en onafhankelijke behandeling van de medische aandoeningen is vereist. De niet-medische benaderingen voor de behandeling van deze ziekten lijken sterk op elkaar, waaronder gewichtsvermindering, lichamelijke activiteit en spierwerk. Medicatie (bijv. Fibraten of cholesterolsyntheseremmers / statines) wordt alleen overwogen in gevallen, waarin de bovengenoemde strategieën niet succesvol zijn geweest.

Behandeling van erfelijke stofwisselingsstoornissen
Er zijn beperkte behandelingen beschikbaar voor erfelijke stofwisselingsstoornissen. Het essentiële genetische defect dat de aandoening veroorzaakt, kan met de huidige technologie niet worden gecorrigeerd. In plaats daarvan proberen behandelingen het probleem met de stofwisseling te omzeilen.
Behandelingen voor genetische stofwisselingsstoornissen volgen enkele algemene principes:

  • Verminder of elimineer de inname van voedsel of medicijnen, die niet goed kunnen worden gemetaboliseerd;
  • Vervang het enzym of andere chemische stof, die ontbreekt of inactief is, om het metabolisme zo normaal mogelijk te maken;
  • Verwijder giftige stofwisselingsproducten die zich ophopen als gevolg van de stofwisselingsstoornis.

Behandeling kan maatregelen omvatten zoals:

  • Speciale diëten die bepaalde voedingsstoffen verwijderen
  • Gebruik van enzymvervangers of andere supplementen die de stofwisseling ondersteunen
  • Het bloed behandelen met chemicaliën om gevaarlijke metabole bijproducten te ontgiften

Waar mogelijk moet een persoon met een erfelijke stofwisselingsstoornis zorg krijgen in een medisch centrum met ervaring met deze zeldzame aandoeningen. Kinderen en volwassenen met erfelijke stofwisselingsstoornissen kunnen behoorlijk ziek worden, wat ziekenhuisopname en soms levensondersteuning vereist. De behandeling tijdens deze episodes is gericht op spoedeisende zorg en verbetering van de orgaanfunctie.