Een groot aantal neurodegeneratieve ziekten bij de mens is het gevolg van een verkeerde vouwing en aggregatie van eiwitten. Het verkeerd vouwen van eiwitten wordt verondersteld de belangrijkste oorzaak te zijn van de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, Cystic Fibrose, de ziekte van Gaucher en vele andere degeneratieve en neurodegeneratieve aandoeningen.
Ouder worden
Inleidende biologiecursussen leren ons dat eiwitten essentieel zijn voor het organisme, omdat ze deelnemen aan vrijwel elk proces in de cel. Als hun functies zijn aangetast, kunnen de gevolgen daarom verwoestend zijn. Naarmate we ouder worden, werken mutaties en thermodynamica (evenals enkele externe factoren) samen tegen ons, wat resulteert in het verkeerd vormen van eiwitten. Hoe gebeurde dit? Wat zijn de genetische en moleculaire oorzaken van een onjuiste vorming van eiwitten en wat is hun relatie met veroudering?
Biochemie
Ons moderne begrip van hoe eiwitten functioneren, komt uit bijna 200 jaar biochemische studies. Biochemie is de wetenschap, die de chemische processen in levende organismen bestudeert. Met behulp van verschillende experimentele modellen toonden biochemici aan, dat de meeste chemische reacties en structurele componenten van de cel worden gemedieerd of geleverd door eiwitten. Deze experimenten toonden aan dat eiwitten cruciaal zijn voor een goede celfunctie. Onderzoekers constateerden, dat eiwitten lange polymeren zijn die zijn gemaakt van een set van twintig kleine bestanddelen die aminozuren worden genoemd.
Hoe worden eiwitten in de cel gemaakt?
Het antwoord op deze vraag vergde tientallen jaren van studie en de geboorte van een nieuwe wetenschappelijke discipline: moleculaire biologie. Veel experimenten hadden aangetoond dat DNA de drager is van genetische informatie en dat DNA de informatie bevat om eiwitten te maken. Terwijl ze ontdekten dat DNA zelf een lang polymeer is, dat is gemaakt van vier verschillende soorten kleine moleculen, nucleotiden genaamd, realiseerden wetenschappers zich dat genetische informatie wordt overgedragen van een taalsysteem van vier letters (nucleotiden) in DNA naar een taalsysteem van twintig (aminozuren) in eiwitten.
Een gemiddeld eiwit heeft ongeveer 300 aminozuurresten. Als we bedenken dat er twintig verschillende aminozuren zijn, is het combinatorische aantal eiwitsequenties dat kan worden gemaakt astronomisch hoog. Door de meest conservatieve berekening synthetiseert het menselijk lichaam minstens 30.000 verschillende soorten eiwitten. Bovendien is het aantal mogelijke configuraties met minimale energie van een enkele eiwitsequentie ook onvoorstelbaar en meestal hebben slechts enkelen een normale activiteit. Verrassend genoeg vouwen nieuw gesynthetiseerde eiwitten meestal correct in de juiste configuratie met minimale energie en kunnen ze dus hun werk correct doen.
Stabiele en onstabiele eiwitten
Wanneer natuurlijke gevouwen eiwitten worden gesynthetiseerd in een gezonde cel, gaat meestal alles goed. Ons genoom codeert echter ook eiwitten die inherent onstabiel zijn, omdat ze de eigenschap hebben in alternatieve minimale energietoestanden te vouwen. Slechts een paar van deze alternatieve structuren zijn functioneel en nuttig voor de cel; de overgrote meerderheid is nutteloos of zelfs giftig. De functionele of natieve conformatie van niet-membraangebonden eiwitten is typisch in water oplosbaar.
Verkeerd gevouwen eiwitten en neurodegeneratieve ziekten
Ophoping van verkeerd gevouwen eiwitten kan ziekten veroorzaken en helaas komen sommige van deze ziekten, bekend als amyloïde ziekten, veel voor. De meest voorkomende is de ziekte van Alzheimer, die ongeveer 10 procent van de volwassen bevolking, ouder dan vijfenzestig jaar treft. De ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington hebben een vergelijkbare amyloïdoorsprong. Verder heeft de ziekte Multiple Sclerosis te maken met de afbraak van myeline-eiwitten en Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) met het samenklonteren van ALS-eiwitten.
Deze ziekten kunnen sporadisch zijn (voorkomen zonder familiegeschiedenis) of familiaal (geërfd). Ongeacht het type, het risico om één van deze ziekten te krijgen, neemt dramatisch toe met de leeftijd. De mechanistische verklaring voor deze correlatie is dat, naarmate we ouder worden (of als gevolg van mutaties), het delicate evenwicht van de synthese, vouwing en afbraak van eiwitten verstoord wordt, wat resulteert in de productie en ophoping van verkeerd gevouwen eiwitten die aggregaten vormen.
Tot slot
Eén van de omgevingsfactoren waarvan bekend is dat ze het risico op degeneratieve ziekten verhogen, is blootstelling aan stoffen die de mitochondriën in de cellen aantasten, waardoor de hoeveelheid oxidatieve schade aan eiwitten toeneemt. Het is echter duidelijk dat geen enkele omgevingsfactor het begin van deze aandoeningen bepaalt. Daarnaast zijn er genetische factoren. Bij de eenvoudigste vormen van familiale ziekte van Parkinson worden mutaties bijvoorbeeld geassocieerd met dominante vormen van de ziekte. Dit betekent dat een persoon met een enkele kopie van een defect gen de ziekte zal ontwikkelen, maar er zijn twee exemplaren van het defecte gen vereist voor recessievevormen om de ziekte te ontwikkelen. In het geval van de ziekte van Alzheimer en voor andere, minder vaak voorkomende neurodegeneratieve ziekten, kan de genetica zelfs nog ingewikkelder zijn, omdat verschillende mutaties van hetzelfde gen en combinaties van deze mutaties het ziekterisico verschillend kunnen beïnvloeden.