Tot voor kort werden bacteriën en virussen uitsluitend als ‘vijanden’ van mensen beschouwd. Wetenschappelijke ontdekkingen bewijzen echter dat zelfs de vertegenwoordigers van de microkosmos nuttige toepassingen kunnen vinden. Bacteriën hebben, net als andere levende wezens, natuurlijke vijanden, zoals virussen, die de toestand van bacteriën volgen en met hun actieve voortplanting net zo snel in aantal toenemen.
Historie
Het midden van de vorige eeuw werd gekenmerkt door een serieuze ontdekking in de geneeskunde. De eerste antibiotica verschenen en er klonken optimistische voorspellingen over de aanstaande en uiteindelijke overwinning van de mensheid op de meeste infecties. Deze droom bleek op dat moment echter onrealiseerbaar, omdat artsen voor een onaangename verrassing stonden. Door mutaties en veranderingen in morfologische en functionele eigenschappen konden bacteriën resistentie verwerven tegen de krachtigste antibiotica.
Na verloop van tijd werd het probleem langzaam maar zeker erger. In de moderne wereld is er een reële dreiging van de ontwikkeling van dergelijke micro-organismen, die een hoge weerstand zullen hebben tegen alle antibacteriële geneesmiddelen, die tot nu toe zijn ontwikkeld. Volgens wetenschappers kunnen bacteriofagen, ofwel “bacterie-eters”, te hulp schieten, omdat zij in dezelfde mate muteren als bacteriën.
Antibiotica
De komst van de farmaceutische antibiotica in het midden van de 20ste eeuw, samen met een beter begrip van de ziekte en sanitaire voorzieningen, was een revolutie in de gezondheidszorg en werden behandelingen drastisch verbeterd, zowel de kwaliteit van leven als de levensverwachting in de geïndustrialiseerde wereld.
In 1900 was de levensverwachting voor mannen en vrouwen respectievelijk 46 en 48 jaar en de belangrijkste doodsoorzaken waren infectieziekten, waarvan er vele bacterieel waren (bv cholera, difterie, buiktyfus, pest, tuberculose, tyfus, roodvonk, kinkhoest en syfilis).
Antibiotica hielpen een nieuw tijdperk in de geneeskunde in te luiden en werden snel een onmisbaar medisch hulpmiddel met rond de eeuwwisseling circa ruim 800 recepten per 1000 personen). Bacteriële resistentie tegen veel voorkomende antibiotica, waaronder β-lactams, aminoglycosiden, chlooramfenicols en tetracycline, vormen een grote bedreiging voor de huidige medische behandeling van veel voorkomende ziekten. De verspreiding van antibioticaresistentiegenen brengt een uniek gevaar met zich mee, doordat veel antibiotica de werkzaamheid verminderen tegen veel voorkomende infecties, met name de moeilijk te behandelen nosocomiale infecties veroorzaakt door de ESKAPE-pathogenen ( Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa en Enterobacter spp.).
Fagen versus antibiotica
Faagtherapie wordt algemeen heroverwogen als alternatief voor antibiotica. Het gebruik van natuurlijk voorkomende fagen voor de behandeling van bacteriële infectie heeft een controversiële geschiedenis in de westerse geneeskunde.
De praktijk van faagtherapie, die bacteriële virussen (fagen) gebruikt om bacteriële infecties te behandelen, bestaat al bijna een eeuw. De universele afname van de effectiviteit van antibiotica heeft nieuwe interesse gewekt om deze visie nieuw leven in te blazen. Gewoonlijk vertrouwt faagtherapie op het gebruik van natuurlijk voorkomende fagen om bacteriën op de plaats van infectie te infecteren en te lyseren (het laten uiteenvallen van cellen). Biotechnologische vooruitgang heeft het repertoire van potentiële faagtherapieën verder uitgebreid met nieuwe strategieën, die gebruik maken van bio-ontworpen fagen en gezuiverde faag-lytische eiwitten.
Lopend onderzoek naar het gebruik van fagen en hun lytische eiwitten, met name tegen multiresistente bacteriële infecties, suggereert dat faagtherapie de potentie heeft om te worden gebruikt als alternatief of als aanvulling op antibiotische behandelingen. Antibacteriële therapieën, of ze nu gebaseerd zijn op fagen of antibiotica, ze hebben elk relatieve voor- en nadelen. Er moet daarom met veel overwegingen rekening worden gehouden bij het ontwerpen van nieuwe therapeutische benaderingen voor het voorkomen en behandelen van bacteriële infecties. Hoewel er nog veel onbekend is over de interacties tussen faag, bacteriën en menselijke gastheer, lijkt de tijd om faagtherapie serieus te nemen, snel dichterbij te komen.
Wie heeft bacteriofagen ontdekt?
De eerste informatie over de bacteriedodende werking van een onbekende stof verscheen aan het einde van de 19e eeuw, toen de Britse bacterioloog Ernest Hankin opmerkte, dat mensen die baden in de “heilige wateren” van de Ganges en Jamna (India) op wonderbaarlijke wijze van cholera genazen. Tientallen jaren later, in 1915, ontdekte zijn landgenoot Frederick Twort virussen, die bacteriën vernietigen. Twee jaar na hem meldde de Franse wetenschapper Felix d’Hérelle dat hij een “onzichtbare microbe” had ontdekt, die de dysenteriebacil infecteert. Hij was de eerste, die de term “bacteriofaag” (“eter van bacteriën”) gebruikte, die we nog steeds gebruiken.
Tegelijkertijd ontdekte de Georgische arts Georgy Eliava, ver van Frankrijk, in Trebizond (Turkije), de bacteriedodende werking van water in de rivier de Kura en concludeerde dankzij de publicatie van d’Hérelle, dat de oorzaak van dit fenomeen een bacteriofaag was. In 1920 opende hij een onderzoeksinstituut in Tbilisi, waarvan de specialisten fagen begonnen te bestuderen met het oog op hun therapeutisch gebruik. De geschiedenis van het gebruik van bacteriofagen in de geneeskunde gedurende een halve eeuw zou rijker zijn geweest als de snelle verspreiding van antibiotica in het Westen er niet was geweest, wat in het midden van de vorige eeuw leidde tot het verlies van interesse in fagen bij de meeste farmaceutische bedrijven.
Het Georgian Research Institute of Bacteriophages stopte echter niet met zijn activiteiten en werd het enige centrum voor faagonderzoek ter wereld. In de afgelopen decennia is de belangstelling voor het onderwerp bacteriofagen weer toegenomen, wat waarschijnlijk kan worden verklaard door de ontwikkeling van geneesmiddelresistentie bij bacteriën tegen de meeste antibiotica.
Het werkingsmechanisme van bacteriofagen
Fagen zijn verantwoordelijk voor de dood van ongeveer 20% -40% van alle oppervlakte-bacteriën om de 24 uur. Veel van de controverse rond faagtherapie was te wijten aan slechte documentatie van gebruik en wisselend succes. De complicaties bij de implementatie van faagtherapie vloeiden voort uit hoe weinig bekend was over fagen op het moment van hun ontdekking. In feite was de aard van hun bestaan een twistpunt totdat ze in de jaren veertig werden gevisualiseerd na de uitvinding van elektronenmicroscopie. Een aantal logistieke en technische obstakels bij de ontwikkeling van faagtherapie leidden tot de wijdverbreide stopzetting ervan na de ontdekking van antibiotica.
Elke bacterie heeft een specifiek faagvirus dat het kan vernietigen. Door middel van flagella doorboren fagen de wand van de bacterie en injecteren ze, bij samentrekking, hun genetisch materiaal in de cel. Vanaf dit moment begint de infectiecyclus: eerst worden de mechanismen van het bacteriële leven omgeschakeld naar de bacteriofaag, het genoom vermenigvuldigt zich en het virus-DNA ontwikkelt zich. Als gevolg hiervan wordt de bacteriële cel vernietigd en stromen veel fagen eruit. Bacteriofagen onderscheiden zich door hun specificiteit: ze infecteren een bepaalde bacterie en zijn onschadelijk voor alle andere micro-organismen.
Vanwege de unieke eigenschappen van selectieve vernietiging van pathogene bacteriën, werden fagen gebruikt voor de behandeling en preventie van bepaalde infectieziekten.
Voordelen
Op 21 september 2016 kwam de Algemene Vergadering van de Verenigde Naties bijeen om het probleem van antibioticaresistentie te bespreken en beschouwde het als “het grootste en meest urgente wereldwijde risico”. In de jacht op alternatieve strategieën voor profylaxe en bestrijding van bacteriële infectie, is een van de meest populaire suggesties het opnieuw bezoeken van de praktijk van faagtherapie. Voorstanders van faagtherapie hebben verschillende belangrijke voordelen, die fagen hebben ten opzichte van antibiotica, zoals gastheerspecificiteit, zelfamplificatie, afbraak van biofilm en lage toxiciteit voor mensen. Door de ontwikkeling van analytische instrumenten die in staat zijn om deze kleine biologische entiteiten (ongeveer 25-200 nm lang) te bestuderen, zoals de volgende generatie sequencing en elektronenmicroscopie, is het veld van de faagbiologie nu pas volwassen geworden. Deze technologische vooruitgang heeft een renaissance van faagtherapieonderzoek ingeluid, zoals blijkt uit een golf van recente klinische proeven bij mensen en dieronderzoek. Om de levensvatbaarheid van faagtherapie volledig te evalueren, moet men ook de rol van de inheemse darmfaagoom in de menselijke gezondheid en ziekte beschouwen. Dit complexe verhaal begint zich echter pas te ontvouwen en zal niet in deze recensie worden opgenomen. Deze review is gericht op het bespreken van historisch gebruik van faagtherapie en huidig onderzoek naar de haalbaarheid van op fagen gebaseerde infectiecontrole met de nadruk op multiresistente infecties.
Tegen welke ziekten gebruiken artsen tegenwoordig bacteriofagen?
De meest gebruikte zijn stafylokokken, streptokokken, cholera-bacteriofagen, die effectief zijn bij de behandeling van zowel acute als chronische vormen van de ziekte, evenals bacteriële dragers. Daarnaast zijn er fagen voor de behandeling van buiktyfus, dysenterie, salmonellose. Bacteriofagen zijn de enige effectieve remedie in gevallen, waarin de bovengenoemde infecties niet worden veroorzaakt door traditionele, maar door antibioticaresistente stammen.
Het gebruik van bacteriofagen is niet alleen beperkt tot de medische sector. Sinds 2007 worden fagen bijvoorbeeld in de Verenigde Staten, na een reeks onderzoeken, erkend als een onschadelijk additief en worden ze gebruikt als conserveermiddel bij de productie van kazen en ander bederfelijk voedsel.
Bacteriofagen zijn niet almachtig: het bleek dat bacteriën niet alleen resistent kunnen zijn tegen antibiotica, maar ook tegen fagen. In dit verband worden methoden gebruikt om de gevoeligheid van bacteriën, die van een patiënt zijn verkregen, te bepalen voor de bacteriofagen die beschikbaar zijn in het arsenaal van de arts.
Een ander probleem dat vandaag wordt bestudeerd, is de rol van bacteriofagen bij het verwerven van antibioticumresistentiegenen door bacteriën.
Conclusie
Het kostte nogal wat tijd om de voordelen en brede mogelijkheden van faagtherapie te beoordelen, wat in een bepaald tijdperk ten onrechte door de meeste onderzoekers werd afgewezen. De vergeten methode beleeft momenteel echter een wedergeboorte en heeft alle kans om een effectief wapen te worden in de menselijke strijd tegen de wereld van ziekteverwekkers. Hierdoor kan faagtherapie nieuwe horizonten in de moderne geneeskunde ontwikkelen en veroveren.
De beschikbare literatuur over het gebruik van fagen en van faag afgeleide eiwitten voor de bestrijding van bacteriële infecties, met name die van multiresistente bacteriën, belooft in toenemende mate het perspectief van faagtherapie als alternatief of als aanvulling op antibiotica. Discrepanties in recente bevindingen over de immunomodulerende effecten, het bereik van de gastheer en het potentieel voor horizontale genoverdracht maken het overduidelijk dat we een beter begrip van de interactie tussen faag, microbioom en menselijke gastheer nodig hebben voordat faagtherapie op een grote schaal. Faaglysinen kunnen dus een veel praktischer therapeutisch hulpmiddel zijn vanwege hun verminderde immunologische potentieel, onder andere zoals productiegemak, zuivering en opslag. Ondanks de veelbelovende voorlopige bevindingen over faag en van faag afgeleide lytische eiwitten, is het meer dan waarschijnlijk dat er geen wondermiddel zal ontstaan voor antibioticaresistente infecties. De verhoogde werkzaamheid van antibacteriële middelen bij gebruik in combinatie houdt in dat therapie met een combinatie van faag, van faag afgeleide lytische eiwitten, bio-engineered faag en/of antibiotica noodzakelijk zal zijn om het groeiende probleem van antibioticaresistente infecties aan te pakken.
Lees ook: