Bacteriële infecties zijn al eeuwenlang een bedreiging voor de menselijke gezondheid. De ontdekking van antibiotica in de vorige eeuw leek een revolutionaire oplossing te bieden voor deze infecties. Echter, met de opkomst van antibioticaresistentie en de zoektocht naar alternatieve behandelingen, heeft de wetenschap haar ogen gericht op bacteriofagen als een potentieel krachtig wapen in de strijd tegen bacteriële ziekten. Bacteriofagen, of eenvoudigweg fagen, zijn virussen die specifiek bacteriën infecteren en vernietigen. Ontdekt aan het begin van de 20e eeuw, zijn deze micro-organismen sindsdien onderwerp van intensief wetenschappelijk onderzoek. Hun unieke vermogen om bacteriën te bestrijden maakt ze tot veelbelovende hulpmiddelen in zowel de geneeskunde als de biotechnologie.
Antibiotica: De Bekende Weg
Antibiotica zijn chemicaliën die worden geproduceerd door micro-organismen en in staat zijn om de groei van bacteriën te remmen of ze te doden. Sinds de ontdekking van penicilline door Alexander Fleming in 1928 zijn antibiotica uitgegroeid tot een hoeksteen van de moderne geneeskunde. Ze worden routinematig gebruikt om verschillende bacteriële infecties te behandelen, variërend van oorinfecties tot ernstige longontstekingen.
Hoewel antibiotica effectief zijn, heeft overmatig en onjuist gebruik ervan geleid tot antibioticaresistentie. Bacteriën passen zich snel aan en ontwikkelen mechanismen om de effecten van antibiotica te omzeilen, waardoor de werkzaamheid van deze medicijnen afneemt. Deze opkomende crisis heeft de wetenschap gedreven om alternatieve benaderingen te onderzoeken en hier komt de rol van bacteriofagen naar voren.
Bacteriofagen: Natuurlijke Vijanden van Bacteriën
Bacteriofagen, of kortweg fagen, zijn virussen die bestaan uit een proteïnekapsel dat het genetische materiaal omsluit, dat kan bestaan uit DNA of RNA. Ze hechten zich specifiek aan bacteriën en injecteren hun genetische materiaal in de bacteriële cel. Dit genetisch materiaal neemt de machinerie van de bacterie over om nieuwe fagen te produceren, wat uiteindelijk leidt tot de lysis (het openbarsten) van de bacterie en het vrijkomen van nieuwe fagen. In tegenstelling tot antibiotica zijn fagen zeer specifiek in hun werking en richten ze zich alleen op bepaalde bacteriestammen.
Een van de belangrijkste voordelen van fagen is dat ze, in tegenstelling tot antibiotica, kunnen evolueren om zich aan te passen aan de veranderende bacteriële populaties. Dit vermogen om zich aan te passen maakt bacteriofagen een veelbelovende keuze in de strijd tegen antibioticaresistentie.
Wie heeft bacteriofagen ontdekt?
De eerste informatie over de bacteriedodende werking van een onbekende stof verscheen aan het einde van de 19e eeuw, toen de Britse bacterioloog Ernest Hankin opmerkte, dat mensen die baden in de “heilige wateren” van de Ganges en Jamna (India) op wonderbaarlijke wijze van cholera genazen. Tientallen jaren later, in 1915, ontdekte zijn landgenoot Frederick Twort virussen, die bacteriën vernietigen. Twee jaar na hem meldde de Franse wetenschapper Felix d’Hérelle dat hij een “onzichtbare microbe” had ontdekt, die de dysenteriebacil infecteert. Hij was de eerste, die de term “bacteriofaag” (“eter van bacteriën”) gebruikte, die we nog steeds gebruiken.
Tegelijkertijd ontdekte de Georgische arts Georgy Eliava, ver van Frankrijk, in Trebizond (Turkije), de bacteriedodende werking van water in de rivier de Kura en concludeerde dankzij de publicatie van d’Hérelle, dat de oorzaak van dit fenomeen een bacteriofaag was. In 1920 opende hij een onderzoeksinstituut in Tbilisi, waarvan de specialisten fagen begonnen te bestuderen met het oog op hun therapeutisch gebruik. De geschiedenis van het gebruik van bacteriofagen in de geneeskunde gedurende een halve eeuw zou rijker zijn geweest als de snelle verspreiding van antibiotica in het Westen er niet was geweest, wat in het midden van de vorige eeuw leidde tot het verlies van interesse in fagen bij de meeste farmaceutische bedrijven.
Het Georgian Research Institute of Bacteriophages stopte echter niet met zijn activiteiten en werd het enige centrum voor faagonderzoek ter wereld. In de afgelopen decennia is de belangstelling voor het onderwerp bacteriofagen weer toegenomen, wat waarschijnlijk kan worden verklaard door de ontwikkeling van geneesmiddelresistentie bij bacteriën tegen de meeste antibiotica.
Het werkingsmechanisme van bacteriofagen
Fagen zijn verantwoordelijk voor de dood van ongeveer 20% -40% van alle oppervlakte-bacteriën om de 24 uur. Veel van de controverse rond faagtherapie was te wijten aan slechte documentatie van gebruik en wisselend succes. De complicaties bij de implementatie van faagtherapie vloeiden voort uit hoe weinig bekend was over fagen op het moment van hun ontdekking. In feite was de aard van hun bestaan een twistpunt totdat ze in de jaren veertig werden gevisualiseerd na de uitvinding van elektronenmicroscopie. Een aantal logistieke en technische obstakels bij de ontwikkeling van faagtherapie leidden tot de wijdverbreide stopzetting ervan na de ontdekking van antibiotica.
Elke bacterie heeft een specifiek faagvirus dat het kan vernietigen. Door middel van flagella doorboren fagen de wand van de bacterie en injecteren ze, bij samentrekking, hun genetisch materiaal in de cel. Vanaf dit moment begint de infectiecyclus: eerst worden de mechanismen van het bacteriële leven omgeschakeld naar de bacteriofaag, het genoom vermenigvuldigt zich en het virus-DNA ontwikkelt zich. Als gevolg hiervan wordt de bacteriële cel vernietigd en stromen veel fagen eruit. Bacteriofagen onderscheiden zich door hun specificiteit: ze infecteren een bepaalde bacterie en zijn onschadelijk voor alle andere micro-organismen.
Vanwege de unieke eigenschappen van selectieve vernietiging van pathogene bacteriën, werden fagen gebruikt voor de behandeling en preventie van bepaalde infectieziekten. Er zijn twee hoofdcycli waarin fagen kunnen opereren:
- Lytische Cyclus: De faag injecteert zijn genetisch materiaal in de bacterie, repliceert binnenin de gastheer en produceert nieuwe faagdeeltjes. Dit leidt uiteindelijk tot het openbarsten van de bacterie en het vrijkomen van nieuwe fagen die andere bacteriën kunnen infecteren.
- Lysogene Cyclus: Hier integreert het genetische materiaal van de faag in het bacteriële genoom en blijft daar latent, zonder onmiddellijk de bacterie te vernietigen. De faag-DNA wordt gerepliceerd samen met het bacteriële DNA en kan later een lytische cyclus induceren onder bepaalde omstandigheden.
Evolutie
- Virussen en Evolutie: De Beginjaren
De oorsprong van bacteriofagen is nauw verbonden met de evolutie van virussen in het algemeen. Virussen worden beschouwd als oude entiteiten, die samen met hun gastheren zijn geëvolueerd. De vroege aarde bood een vruchtbare omgeving voor de opkomst van micro-organismen, waaronder bacteriën en virussen. - Het Prille Begin: Interacties tussen Bacteriën en Virussen
In de vroegste stadia van evolutie ontwikkelden bacteriën en virussen wederzijdse interacties. Deze interacties waren vaak gastheerspecifiek, waarbij virussen zich aanpasten aan specifieke bacteriële gastheren. Het was een evolutionair spel van kat en muis, waarbij bacteriën evolueerden om zichzelf te beschermen tegen virale aanvallen, terwijl virussen op hun beurt evolueerden om deze verdedigingsmechanismen te omzeilen. - Co-evolutie: Een Dans van Genen
Bacteriofagen en bacteriën ondergingen een proces van co-evolutie, waarbij genen van virussen werden overgedragen naar bacteriën en vice versa. Deze genetische uitwisseling speelde een cruciale rol bij het vormgeven van de diversiteit en complexiteit van bacteriële en virale genomen. - Het Tijdperk van Specialisatie: Opkomst van Bacteriofagen
Naarmate de tijd vorderde, ontstonden gespecialiseerde virussen, die exclusief gericht waren op bacteriën. Deze virussen werden later bekend als bacteriofagen, waarbij het Griekse woord ‘phagein’ staat voor ‘eten’ – een passende term gezien hun vermogen om bacteriën te infecteren en zich ermee te voeden. - Bacteriofagen in de Moderne Tijd
Hoewel bacteriofagen al miljarden jaren bestaan, kwam het besef van hun bestaan pas in de vroege 20e eeuw. De Georgische wetenschapper Félix d’Hérelle wordt vaak gecrediteerd als de eerste, die bacteriofagen ontdekte en hun potentieel als antimicrobiële middelen herkende. - Toepassingen en Onderzoek: Bacteriofagen in de 21e Eeuw
In de moderne tijd zijn bacteriofagen het onderwerp van intensief onderzoek geworden, vooral vanwege hun mogelijke toepassingen in de behandeling van bacteriële infecties. Fagentherapie, waarbij bacteriofagen worden gebruikt om bacteriële infecties te bestrijden, heeft de aandacht getrokken als een potentieel alternatief voor antibiotica.
Toepassingen van Bacteriofagen
Medische Toepassingen
Fagen hebben een enorm potentieel in de bestrijding van antibioticaresistente bacteriën, een groeiend probleem in de gezondheidszorg. Fagentherapie, waarbij specifieke bacteriofagen worden gebruikt om infecties te bestrijden, wordt al in verschillende landen onderzocht en toegepast, vooral in gevallen waar traditionele antibiotica falen.
Biotechnologie en Voedselveiligheid
In de biotechnologie worden fagen gebruikt voor genetische manipulatie en als hulpmiddelen in laboratoriumonderzoek. In de voedselindustrie kunnen ze worden ingezet om bacteriële contaminaties te detecteren en te verminderen, waardoor de voedselveiligheid wordt verbeterd.
Milieutoepassingen
Fagen kunnen ook worden gebruikt om bacteriële vervuiling in waterlichamen en bodems te bestrijden, wat kan bijdragen aan milieusanering en de bescherming van ecosystemen.
Voordelen en Uitdagingen
Voordelen
-
- Specifiteit: Fagen zijn zeer specifiek en richten zich meestal op één type bacterie, wat de kans op schade aan nuttige bacteriën minimaliseert.
- Effectiviteit tegen Resistente Bacteriën: Ze kunnen bacteriën vernietigen die resistent zijn tegen antibiotica.
- Natuurlijk en Veilig: Omdat fagen van nature voorkomen, worden ze als relatief veilig beschouwd voor menselijk gebruik.
Uitdagingen
-
- Specificiteit als Dubbelzijdig Zwaard: Hoewel specificiteit een voordeel kan zijn, betekent het ook dat een mix van verschillende fagen nodig kan zijn om een breed spectrum van bacteriële infecties te behandelen.
- Immuunreacties: Het immuunsysteem van de patiënt kan fagen neutraliseren voordat ze hun werk kunnen doen.
- Regelgeving en Toelating: Het reguleren en goedkeuren van fagentherapieën verschilt wereldwijd, wat de ontwikkeling en implementatie kan vertragen.
Vergelijking met Antibiotica
Faagtherapie wordt algemeen heroverwogen als alternatief voor antibiotica. Het gebruik van natuurlijk voorkomende fagen voor de behandeling van bacteriële infectie heeft een controversiële geschiedenis in de westerse geneeskunde.
De praktijk van faagtherapie, die bacteriële virussen (fagen) gebruikt om bacteriële infecties te behandelen, bestaat al bijna een eeuw. De universele afname van de effectiviteit van antibiotica heeft nieuwe interesse gewekt om deze visie nieuw leven in te blazen. Gewoonlijk vertrouwt faagtherapie op het gebruik van natuurlijk voorkomende fagen om bacteriën op de plaats van infectie te infecteren en te lyseren (het laten uiteenvallen van cellen). Biotechnologische vooruitgang heeft het repertoire van potentiële faagtherapieën verder uitgebreid met nieuwe strategieën, die gebruik maken van bio-ontworpen fagen en gezuiverde faag-lytische eiwitten.
Lopend onderzoek naar het gebruik van fagen en hun lytische eiwitten, met name tegen multiresistente bacteriële infecties, suggereert dat faagtherapie de potentie heeft om te worden gebruikt als alternatief of als aanvulling op antibiotische behandelingen. Antibacteriële therapieën, of ze nu gebaseerd zijn op fagen of antibiotica, ze hebben elk relatieve voor- en nadelen. Er moet daarom met veel overwegingen rekening worden gehouden bij het ontwerpen van nieuwe therapeutische benaderingen voor het voorkomen en behandelen van bacteriële infecties. Hoewel er nog veel onbekend is over de interacties tussen faag, bacteriën en menselijke gastheer, lijkt de tijd om faagtherapie serieus te nemen, snel dichterbij te komen.
- Breedspectrum vs. Smalspectrum: Antibiotica kunnen vaak een breed spectrum van bacteriën doden, wat zowel een voordeel (bij onbekende infectiebronnen) als een nadeel (verstoring van de microbiota) kan zijn. Fagen zijn veel specifieker en veroorzaken minder collateral damage.
- Bijwerkingen: Antibiotica kunnen bijwerkingen veroorzaken, zoals allergische reacties, spijsverteringsproblemen en zelfs ernstige gezondheidsproblemen door het doden van nuttige bacteriën. Fagen hebben doorgaans minder bijwerkingen.
- Toepassingsmogelijkheden: Fagen kunnen gebruikt worden in gevallen waar antibiotica falen, zoals bij biofilmgerelateerde infecties of infecties met multiresistente bacteriën.
Een Eeuwenoude Dans van Microbiologische Evolutie
De oorsprong van bacteriofagen is verweven met de diepere geschiedenis van virussen en bacteriën op onze planeet. Hun evolutie heeft een complexe dans van genetische uitwisseling en specialisatie doorgemaakt, wat heeft geleid tot de diversiteit en adaptieve capaciteit die we vandaag in bacteriofagen zien. De voortdurende studie van deze intrigerende virussen biedt niet alleen inzicht in microbiologische evolutie, maar opent ook de deur naar innovatieve benaderingen voor de behandeling van bacteriële infecties in de moderne geneeskunde.
De Voortdurende Strijd: Antibioticaresistentie versus Fagen-evolutie
Terwijl antibioticaresistentie een groeiend probleem blijft, hebben onderzoekers ontdekt dat fagen een rol kunnen spelen bij het behandelen van infecties die niet meer reageren op conventionele antibiotica. Fagen kunnen worden gebruikt als een gerichte therapie, waarbij ze worden gekozen op basis van de specifieke bacteriële stam die de infectie veroorzaakt.
Desondanks zijn er ook uitdagingen verbonden aan het gebruik van bacteriofagen. Het begrijpen van hun complexe interacties en het vermijden van bijwerkingen vereist gedegen onderzoek. Bovendien zijn er zorgen over de mogelijkheid dat bacteriën evolueren om resistentie tegen fagen te ontwikkelen, wat de voortdurende evolutie van behandelingsstrategieën noodzakelijk maakt.
Voordelen
Op 21 september 2016 kwam de Algemene Vergadering van de Verenigde Naties bijeen om het probleem van antibioticaresistentie te bespreken en beschouwde het als “het grootste en meest urgente wereldwijde risico”. In de jacht op alternatieve strategieën voor profylaxe en bestrijding van bacteriële infectie, is een van de meest populaire suggesties het opnieuw bezoeken van de praktijk van faagtherapie. Voorstanders van faagtherapie hebben verschillende belangrijke voordelen, die fagen hebben ten opzichte van antibiotica, zoals gastheerspecificiteit, zelfamplificatie, afbraak van biofilm en lage toxiciteit voor mensen. Door de ontwikkeling van analytische instrumenten die in staat zijn om deze kleine biologische entiteiten (ongeveer 25-200 nm lang) te bestuderen, zoals de volgende generatie sequencing en elektronenmicroscopie, is het veld van de faagbiologie nu pas volwassen geworden. Deze technologische vooruitgang heeft een renaissance van faagtherapieonderzoek ingeluid, zoals blijkt uit een golf van recente klinische proeven bij mensen en dieronderzoek. Om de levensvatbaarheid van faagtherapie volledig te evalueren, moet men ook de rol van de inheemse darmfaagoom in de menselijke gezondheid en ziekte beschouwen. Dit complexe verhaal begint zich echter pas te ontvouwen en zal niet in deze recensie worden opgenomen. Deze review is gericht op het bespreken van historisch gebruik van faagtherapie en huidig onderzoek naar de haalbaarheid van op fagen gebaseerde infectiecontrole met de nadruk op multiresistente infecties.
Tegen welke ziekten gebruiken artsen tegenwoordig bacteriofagen?
De meest gebruikte zijn stafylokokken, streptokokken, cholera-bacteriofagen, die effectief zijn bij de behandeling van zowel acute als chronische vormen van de ziekte, evenals bacteriële dragers. Daarnaast zijn er fagen voor de behandeling van buiktyfus, dysenterie, salmonellose. Bacteriofagen zijn de enige effectieve remedie in gevallen, waarin de bovengenoemde infecties niet worden veroorzaakt door traditionele, maar door antibioticaresistente stammen.
Het gebruik van bacteriofagen is niet alleen beperkt tot de medische sector. Sinds 2007 worden fagen bijvoorbeeld in de Verenigde Staten, na een reeks onderzoeken, erkend als een onschadelijk additief en worden ze gebruikt als conserveermiddel bij de productie van kazen en ander bederfelijk voedsel.
Bacteriofagen zijn niet almachtig: het bleek dat bacteriën niet alleen resistent kunnen zijn tegen antibiotica, maar ook tegen fagen. In dit verband worden methoden gebruikt om de gevoeligheid van bacteriën, die van een patiënt zijn verkregen, te bepalen voor de bacteriofagen die beschikbaar zijn in het arsenaal van de arts.
Een ander probleem dat vandaag wordt bestudeerd, is de rol van bacteriofagen bij het verwerven van antibioticumresistentiegenen door bacteriën.
Conclusie
Het kostte nogal wat tijd om de voordelen en brede mogelijkheden van faagtherapie te beoordelen, wat in een bepaald tijdperk ten onrechte door de meeste onderzoekers werd afgewezen. De vergeten methode beleeft momenteel echter een wedergeboorte en heeft alle kans om een effectief wapen te worden in de menselijke strijd tegen de wereld van ziekteverwekkers. Hierdoor kan faagtherapie nieuwe horizonten in de moderne geneeskunde ontwikkelen en veroveren.
De beschikbare literatuur over het gebruik van fagen en van faag afgeleide eiwitten voor de bestrijding van bacteriële infecties, met name die van multiresistente bacteriën, belooft in toenemende mate het perspectief van faagtherapie als alternatief of als aanvulling op antibiotica. Discrepanties in recente bevindingen over de immunomodulerende effecten, het bereik van de gastheer en het potentieel voor horizontale genoverdracht maken het overduidelijk dat we een beter begrip van de interactie tussen faag, microbioom en menselijke gastheer nodig hebben voordat faagtherapie op een grote schaal. Faaglysinen kunnen dus een veel praktischer therapeutisch hulpmiddel zijn vanwege hun verminderde immunologische potentieel, onder andere zoals productiegemak, zuivering en opslag. Ondanks de veelbelovende voorlopige bevindingen over faag en van faag afgeleide lytische eiwitten, is het meer dan waarschijnlijk dat er geen wondermiddel zal ontstaan voor antibioticaresistente infecties. De verhoogde werkzaamheid van antibacteriële middelen bij gebruik in combinatie houdt in dat therapie met een combinatie van faag, van faag afgeleide lytische eiwitten, bio-engineered faag en/of antibiotica noodzakelijk zal zijn om het groeiende probleem van antibioticaresistente infecties aan te pakken.
Lees ook: